几年后，孙坚去世，孙策继承了父亲的兵权，并开始着手东渡长江，欲在江东开疆拓土。巧的是，周瑜恰巧在探望父亲时，遇上了孙策。当孙策给周瑜送来一封信时，周瑜立刻感到兴奋，并迅速决定带着兵马赶去帮助孙策。孙策见到周瑜的到来高兴万分，言语中充满了感激：“只要你来了，我的事情就能成了。”在两人的共同努力下，他们成功占领了几座关键城市，这些城市为江东的崛起奠定了基础。
然而，孙策意识到自己的军队已经足够强大，而周瑜的身份和能力值得更好的保障，于是他做出了一个艰难的决定，主动要求周瑜回去。这个举动并非出于疏远，而是出于对周瑜安全的考虑，因为孙策即将进入更加危险的战场，而周瑜的安危显然更加重要。
周瑜虽然有些失望，但还是应命返回了父亲的镇地丹阳。没过多久，袁术看中了周瑜的才能，强行让他留在丹阳担任县令。在此期间，周瑜与鲁肃结为挚友。两人感受到袁术治理无能，暗中开始谋划未来的行动。不久后，孙策的信使再次找到了周瑜，呼唤他前去吴郡助力稳定局势。周瑜心知此时的吴郡正处于一个关键节点，于是再次与鲁肃启程，前往江东。
孙策接到周瑜后，立即为他提供了两千兵马，并任命他为中郎将，给予他巨大的信任和支持。为了报答周瑜早年的帮助，孙策不仅为他修建了豪华的住所，还送上了丰厚的赏赐，这一举措虽然引发了不少臣子的嫉妒，但孙策却心甘情愿。周瑜带领士兵屡立战功，他关爱手下，将士们也因此对他充满了敬仰，名声越来越响。
随着周瑜的不断进取，他也逐渐与孙策并肩作战，攻占了皖城。在此过程中，周瑜不仅俘虏了敌军名将桥公，还通过联姻将大乔嫁给了孙策，而小乔则成为了周瑜的妻子。这一时期，周瑜的生活可谓是意气风发。然而，天有不测风云，孙策于第二年四月不幸遇刺，临终时把孙权托付给周瑜，这一托孤举动无疑是对周瑜的极高评价。
公元208年，周瑜指挥东吴联刘抗曹，成功指挥了举世闻名的赤壁之战，打败了南下的曹操，稳定了江东的局势。此后，周瑜并没有满足于江东的安逸，而是向孙权提出了“三分天下”的战略。这一战略不仅让东吴保持了自己的独立地位，也为之后的三国鼎立奠定了基础。周瑜提议在三分天下中，刘表占据荆州的战略位置，周瑜认为荆州既是曹操和东吴之间的缓冲带，又是三方势力中至关重要的战略地。
然而，命运常常捉弄人。刘表死后，刘备趁机崛起，周瑜的“三分天下”战略不得不作出调整。为了完成战略目标，周瑜亲自率兵征战巴蜀，这个地方不仅资源丰富，而且具有战略意义。然而，在行军过程中，周瑜的旧伤复发，他遭到箭伤，恰巧射中了腰部右侧。这个部位即使在现代医疗条件下也难以痊愈，更何况在东汉时期，周瑜只能忍受伤痛继续前进。最终，这场征战让他因伤重而早逝，年仅三十六岁。
周瑜的去世，终结了这位江东英杰的生命，但并非如《三国演义》所描绘的那样因愤怒而死。周瑜并不是一个心胸狭隘的人，相反，他是一个具有远见卓识、敢于担当的大将。他的死因虽然令人惋惜，但却是命运的不公，而非他所面临的心结。
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